近日，清华大学医学院张林琦教授、生命学院王新泉教授课题组以及国家感染性疾病临床医学研究中心（深圳市第三人民医院/南方科技大学第二附属医院）张政课题组取得最新合作研究成果，研究分离得到的高活性中和抗体，为研发抗新冠病毒抗体药物打下了坚实的基础。相关成果5月26日在《自然》杂志以“加快评审文章”（Accelerated Article Preview）方式，在线发表了题为“人类新冠病毒自然感染诱导的中和抗体”（Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection）的研究论文。

单个B细胞分选，抗体克隆与抗体组库分析

B淋巴细胞是体内产生和分泌抗体的专职细胞，在抗击感染、肿瘤和自身免疫疾病过程中发挥着关键的作用。从数量上看，抗体可以构成血浆总蛋白量的20%左右，并随着血液的流动在全身持续不断地巡视外来入侵的病原体，并对其实施强大的抑制和清除作用。在人体接种疫苗后所诱导产生的保护性免疫反应中，B细胞所产生的针对病原体的抗体，特别是具有中和能力的抗体起着关键性的作用。

自2019年底新冠肺炎疫情暴发以来，三个团队便合作展开了针对新冠病毒的单克隆抗体的合作研究。新冠病毒进入细胞依赖于病毒刺突蛋白的受体结合域(RBD)与受体ACE2的特异性结合。张林琦和张政团队合作，从8例SARS-CoV-2感染者的单个B淋巴细胞中分离并鉴定出了206个特异性靶向RBD的单克隆抗体，发现这206个单克隆抗体的中和活性与其竞争ACE2结合RBD的能力密切相关，并就一系列高活性中和抗体（P2C-1F11，P2B-2F6、P2C-1A3等）的假病毒和活病毒中和能力进行了深入研究。王新泉团队解析了RBD与抗体P2B-2F6的复合物晶体结构，显示抗体结合产生的空间位阻可以抑制病毒RBD与ACE2的结合，从而阻断病毒的进入。这些发现表明，靶向RBD的中和抗体是针对新冠病毒特异性的抑制剂，具有广阔的临床应用前景。

值得一提的是，三个团队均是合作多年的“老搭档”。张林琦教授与王新泉教授两个实验室合作已近10年，积累了诸多病毒相关领域的研究经验。此外，与清华大学医学院向烨教授课题组的合作，在SARS和MERS的研究过程中取得了十分有意义的研究成果，这些经验对于团队开展新冠病毒研究提供了坚实有力的支持。

此外，张林琦教授团队与深圳市第三人民医院张政教授团队，针对多个困扰人民健康的病毒性疾病，开展系统和深入的研究。如：发现B淋巴细胞和T淋巴细胞的相互协调对保护机体发挥着重要的作用。特别是在B淋巴细胞研究方面，利用领域内最先进的理念和知识，开发和优化的多个抗体研究平台技术，在较短时间内，从微量的血液中筛选、分离和获得大量高效抗病毒抗体和编码基因，为此次抗新冠病毒抗体的研究奠定了坚实的基础。

三个团队术业专攻、强强联合，自1月25日正式携手合作至今，在短时间内取得了一系列阶段性突破。前期，王新泉教授团队与张林琦教授团队合作解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受体结合区（receptor-binding domain，RBD）与受体蛋白ACE2复合物的三维空间结构。准确定位出病毒受体结合区和受体蛋白ACE2的相互作用位点，阐明了新冠病毒刺突糖蛋白介导细胞侵染的结构基础及分子机制。

高效中和抗体P2B-2F6与新冠病毒表面刺突糖蛋白受体结合区（SARS-CoV-2 RBD）复合物的晶体结构分析

此次新冠病毒高效中和抗体的研究是三个团队紧密合作的又一重要成果，为治疗性抗体药物开发奠定了坚实的基础。目前，高活性中和抗体的生产和临床研究工作正在全力推进中，力争尽快实施动物体内的安全性和保护性评估，开展人体临床试验和推向临床应用，造福于广大新冠肺炎感染者，为遏制疫情发展作出贡献。

深圳市第三人民医院鞠斌博士、清华大学医学院张绮博士、清华大学生命学院葛纪弯博士为本文的共同第一作者。清华大学医学院张林琦教授、深圳市第三人民医院张政教授、清华大学生命学院王新泉教授为本文共同通讯作者。本研究得到了国家科技部、国家卫健委、国家自然基金委、北京市科委,国家蛋白质科学研究（北京）设施清华大学基地及深圳市科技创新委员会应急攻关专项的关键技术支持，并得到北京市结构生物学高精尖创新中心、北京市生物结构前沿研究中心、蛋白质科学教育部重点实验室、国家重点研发计划、腾讯基金会、水滴筹和泰合资本的大力支持。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2380-z

编辑：赵姝婧  程曦

审核：戚天雷